第1660章
此刻，只有许秋的声音回荡：
“请现场设计一种可逆性共价 btk 抑制剂。
“要求如下：
“一、克服 c481s 耐药突变，且要求对突变体 btk 的 ic50 小于等于 10nm。
“二、选择性压制 itk，对 itk 的 ic50 大于 10um。
“第三、脑渗透性，小鼠脑/血浆浓度比需要大于等于 03。
“最后一点，代谢稳定性。人肝微粒体半衰期应当大于四十分钟。
“请给出化学结构逻辑、关键设计策略以及验证方案。”
说出最后的要求，许秋看了眼时间，道：“这一次，半个小时的思考时间。”
此时，林根生和张教授都是有些傻眼。
怎么难度直接就飙升到这里来了？
两人都有种感觉。
前一刻刚学完二元一次方程。
翻开课后习题——
“请计算弹道导弹抛物线飞行轨迹”。
这特么把我干哪儿来了！
咕噜。
此时别说是林根生了，就连吃瓜的张教授也捏了一把汗。
好在，林根生的职业素养终究还是足够强。
在短暂的错愕之后，他就开始在白纸上手搓可逆抑制剂。
当然。
哪怕林根生再有本事，最后呈现出来的东西，百分之九十九都只存在于理论中。
不可能真的实现。
连出现在实验室的几率都几乎为零，更别提进入临床了。
不过，这本身就只是一场考核。
许秋要看到的，也只是林根生对药物研发的综合能力。
因而，林根生不必真的设计出可逆抑制剂，只需要给出自己的完整思路，让每一个逻辑都能自洽，并且挑不出什么明显的缺点就行了。
甚至于，有缺点都无所谓。
只要让许秋看到自己的能力，这就足够了。
毕竟，三十分钟，就是院士来了都只能两眼发呆。
怎么可能真的研究出东西来？
恐怕……也就许医生有一丝的可能性做到那一步了。
甚至于，许秋能不能完成或许都是个未知数。
就如那句老话说的。
题目难？不只是你一个人难，而是所有人一起难。
想到这里，林根生的心情总算是放松了一些。
也终于能静下心来思索了。
“要考虑的，无非就是选择性、耐药性、药代动力学等等……
“而医药领域中，btk 抑制剂的耐药突变，比如 c481s，其实已经是一个已知问题了，想要针对性研发，那就要选择性避免 itk 抑制导致的肺部毒性……”
林根生陷入了深深的思索。
首先，自然就是克服 c481s 耐药突变。
这里其实考验的就是生物大分子与化学知识了。
林根生仔细思索。
最后，锁定了氰基丙烯酰胺。
原因很简单，氰基丙烯酰胺的不饱和羰基有中等亲电性，可以在在生理 ph 下和 c481 的巯基形成可逆结合。
此外，针对耐药性，也可以在邻位引入金刚烷基团。
金刚烷基团的刚性结构可以让 c481s 突变体的 s481 侧链偏离最佳结合构象。简单来说，就是通过空间位阻阻止 c481s 突变体接近。
就像是护花使者。
“针对第一个要求，以氰基丙烯酰胺作为可逆共价键的主体，和 btk 的 c481 残基形成 michael 加合物……此外引入金刚烷基团！”
林根生眼睛一亮。
这个想法可行。
至于有没有巨大缺陷，他已经没有时间验证了。
一共就半个小时的时间，几乎可以说没有半点停顿的可能，必须赶进度。
因而有了第一个要求的应对方案后，他不再纠结一秒钟，转头立马投入了第二个要求的攻坚。
“第二点是要选择性地压制 itk……
“itk 的 atp 结合口袋存在带负电的 glu347 残基，其与羧酸基团产生静电排斥。
“此外，btk 的同源位点又是中性残基 val416，不受电荷影响……”
林根生脑子飞速转动。
最终，他选择了引入羧酸基团这一简单粗暴的方法。
至于更多的细节处理，只有等四个要求全解决后，才有时间来考虑了。
“第三点，脑渗透率。
“之前我就有这方面的研究经验，清楚记得毛细血管内皮细胞的 mfsd2a 转运体可以特异性识别脂肪酸样分子。
“所以想要提高脑渗透率，只要让抑制剂被误判为‘脂肪酸分子’就足够了。
“这就要动分子层面的东西了……采用苯并噻吩环？”
“……”
“最后一个，代谢稳定性。
“或许可以对苄位氢进行氘代，并且引入邻位氟原子？
“现有的研究表明，c-d 键比 c-h 键解离能高 1-2kcal/mol，可以减缓 cyp3a4 的氧化代谢。另外引入的氟原子也能阻断 cyp2d6 的羟基化位点……”
林根生此刻只觉得脑袋都要冒烟了。
这几天舟车劳顿，他几乎没休息过，这会儿直接高强度脑力工作，人都要被榨干了。
但此时唯一庆幸的是，他在汪居廷手底下早就被训练出了疲倦状态下也能照样干活的能力。
虽然这种能力有些悲哀，但至少在此刻发挥了异乎寻常的作用。
换成其余人，放在林根生的位置上，可能这会儿大脑已经宕机了。
但林根生却依然保持着思维的基本活跃。
眨眼之间，半个小时就过去了。
而林根生也总算是完成了最终的草稿，收起笔来，神情也多了一丝紧张。
这种即将接受自己最终命运的感觉，林根生已经多年未曾体验过了。
许秋这边倒是依旧平和。
他目视林根生，道：“简单讲讲吧。”
这本就是一场私底下的面试。
不需要留档试卷、封存答案等繁琐操作。
而且，将方案写下来也太浪费时间了。
许秋选择的，就是直接让林根生口述答案。
这样能节省双方的时间，同时，口述也能更体现出对方思维逻辑的缜密性。
毕竟写出来容易，但讲出来、而且讲得清楚明白，难度就要高上许多了。
好在林根生并不怵。
他组织了片刻语言，随后一口气将自己之前考虑的方案简述了出来。
并且说明了机制原理、实现逻辑等等。
十余分钟的阐述后，林根生终于讲完了。
停下来后，他有些忐忑地看向许秋，等待着对方最后的评判。
以他的眼光看来，自己这套方案，虽然说不够完整，但也算是面面俱到了，即便是许秋，估摸着也挑不出太多毛病！
不说能有多高分，但拿个八十分应该不成问题。